无菌医疗器械生产洁净车间（GMP）设计合规性审核服务
2021-02-03
2014年64号公告，国家总局修订了《医疗器械生产质量管理规范》，2015年7月，国家总局连续下发《关于发布医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂的公告》，《关于发布医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械的公告》、《关于发布医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械的公告》，进一步加强无菌、植入及体外诊断试剂的生产质量要求，在日常监管过程中，发现目前部分企业洁净产房建设不够规范。
一、国家标准、行业标准和规范性文件
(1)GB 50073-2013洁净厂房设计规范
(2)GB 51110-2015洁净厂房施工及质量验收规范
(3)GB50591-2010洁净室施工及验收规范
(4)YY 0033-2000无菌医疗器具生产管理规范
(5)GB/T16292-2010医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法
(6)GB/T 16293-2010医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法
(7)GB/T 16294-2010医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法
(8)关于发布医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械的公告（2015年第101号）；
(9)关于发布医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械的公告（2015年第102号）；
(10)关于发布医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂的公告（2015年第103号）。
二、选址的要求
1、厂址选择时应考虑：所在地周围的自然环境和卫生条件良好，至少没有空气或水的污染源，还宜远离交通干道、货场等。
2、厂区的环境要求：厂区的地面、道路应平整不起尘。宜通过绿化等减少露土面积或有控制扬尘的措施，但不得种植产生花粉、孢子、易生虫、柳杨絮的花木。垃圾、闲置物品等不应露天存放等，总之厂区的环境不应对无菌医疗器械的生产造成污染。
3、厂区的总体布局要合理：不得对无菌医疗器械的生产区，特别是洁净区有不良影响，如卫生间、厨房、停车位、交通主干道等易产尘易污染的设施或场所不宜在上风口和靠近洁净区。
三、洁净室（区）的布局要求
3.1净化级别设置
按照YY 0033-2000《无菌医疗器具生产管理规范》附录B中无菌医疗器械器具生产环境洁净度级别设置指南来设置洁净度的级别。
A 植入和介入到血管内的无菌医疗器械及需要在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行后续加工（如灌装封等）的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于10,000级洁净度级别。
B 与血液、骨髓腔或非自然腔道直接或间接接触的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于100,000级洁净度级别。
C 与人体损伤表面和粘膜接触的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于300,000级洁净度级别。
D 无菌检验室、微生物限度室、阳性对照室需要在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行，阳性对照室不得有回风，过滤后直排。
E 人流通道应设计换鞋处、男女一更（换外衣、洗手、外衣及个人物品存放）、男女儿更（换内衣、洁净工作鞋、手消毒），人员净化风淋室。
四、空气净化系统设计
空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置，压差计需经过计量校准。易污染区域（洁具室、器具室、洗衣室）应相对走廊-5帕。
洁净室（区）设计中要注意以下方面的内容：
1、按生产工艺流程布置。流程尽可能短，减少交叉往复，人流、物流走向合理。必须配备人员净化室（存外衣室、盥洗室、穿洁净工作服室及缓冲室）、物料净化室（脱外包间、缓冲室和双层传递窗），除配备产品工序要求的用室外，还应配备洁具室、洗衣间、暂存室、工位器具清洗间等，每间用室相互独立，洁净车间的面积应在保证基本要求前提下，与生产规模相适应。
2、按空气洁净度级别，可以按人流方向，从低到高；车间是从内向外，由高到低。
3、同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间不产生交污染
1）生产过程和原材料不会对产品质量产生相互影响；
2）不同级别的洁净室（区）之间有气闸室或防污染措施，物料的传送通过双层传递窗。
4、空气净化应符合GB 50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》第九章的要求。洁净室里的新鲜空气量，应取下列*大值：1）补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量；2）室内没人新鲜空气不应小于40立方米/h。
5、洁净室人均面积应不少于4㎡（除走廊、设备等物品外），保证有安全的操作区域。
6、如属体外诊断试剂的应符合《疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》的要求。其中阴性、阳性血清、质粒或血液制品的处理操作应当在至少万级环境下进行，与相邻区或保持相对负压，并符合防护要求。
7、空气过滤系统：初效过滤器的初阻力在10-40Pa,终阻力在20-80Pa左右; 中效过滤器的初阻力在50-90Pa左右,终阻力在100-180Pa，机组应标识新风、回风、送风等。送风系统应有消毒设施，一般采用臭氧发生器进行消毒。鲁械无菌医疗器械生产洁净车间（GMP）设计合规性审核服务
五、给排水设计
纯化水制水系统：制水系统所用材质应不能污染水质，输水管路应采用循环供水系统，循环的干管流速宜大于1.5m/s。设计安装方式应避免死角盲端，以防止微生物的滋生，储水罐底部应有坡度，方便排空。
工艺用水种类、流向进行标识；总送水口、总回水口应设置取样口，纯水分配和储水系统一般采用巴斯消毒或臭氧消毒，在线消毒一般采用紫外线消毒。
排水系统应设置防倒灌装置，且密封。水池、地漏周期性消毒维护。
即应标明制水管道的走向。
六、温、湿度控制
1、与生产工艺要求相适应。
2、生产工艺无特殊要求时，空气洁净度百、万级的洁净室（区）温度应为20℃～24℃,相对湿度应为45%～65%；空气洁净度十万级、 三十万级的洁净室（区）温度应为18℃～28℃，相对湿度应为45%～65%。有特殊要求时，应根据工艺要求确定。
3、人员净化用室的温度，冬季应为18℃～20℃，夏季应为26℃～28℃。
五、常用的监测设备
风速仪、尘埃粒子计数器、温湿度计、压差计等，水质监视与检验设备：酸度计、电导率仪、微生物检测设备等。
六、无菌检测室的要求
洁净厂房必须配备独立净化空调系统的无菌检测室（与生产区分开），要求为万级条件下的局部百级。无菌检测室应包括：人员净化室（存外衣室、盥洗室、穿洁净工作服室及缓冲室）、物料净化室（缓冲室或双层传递窗）、无菌检查间、阳性对照间，设备有超净工作台、生物安全柜等。
七、第三方检测机构的环境检测报告
提供一年内有资质的第三方检测机构环境检测报告，检测报告须附平面图，标明各房间面积。
1、检测的项目暂为六项：温度、湿度、压差、换气次数、尘埃数、沉降菌。
2、检测的部位有：（1）生产车间：人员净化室；物料净化室；缓冲区；产品工序要求的用室；工位器具清洗间、洁具室、洗衣间、暂存室等。（2）、无菌检测室。
八、需洁净厂房生产的医疗器械产品目录要求
a)植入和介入到血管内及需要在万级下的局部百级洁净区内进行后续加工（如灌装封等）的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其（不清洗）零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口等生产区域应不低于10000级洁净度级别。
举例
1.植入血管：如，血管支架、心脏瓣膜、人工血管等。
2.介入血管：各种血管内导管等。如中心静脉导管、支架输送系统等。
b)植入到人体组织、与血液、骨髓腔或非自然腔道直接或间接接入的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其(不清洗)零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等生产区域应不低于100000级洁净度级别。
举例
1.植入人体组织器械：起博器、皮下植入给药器、人工乳房等。
2.与血液直接接触：血浆分离器、血液过虑器、外科手套等。
3.与血液间接接触器械：输液器、输血器、静脉针、真空采血管等。
4.骨接触器械：骨内器械、人工骨等。
c)与人体损伤表面和粘膜接触的无菌医疗器械或单包装出厂的(不清洗)零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口均应在不低于300000级洁净室（区）内进行。
举例
1.与损伤表面接触：烧伤或创伤敷料、医用脱脂棉、脱脂纱布，一次性使用无菌手术用品如手术垫单、手术衣、医用口罩等。
2.与粘膜接触：无菌导尿管、气管插管、宫内节育器、人体润滑剂等。
d)与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，其生产环境洁净度级别的设置宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求，若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，应在不低于300,000洁净室（区）内生产。
举例
1.直接接触：如给药器、人工乳房、导尿管等的初包装材料。
2.不直接接触：如输液器、输血器、注射器等的初包装材料。
e)对于有要求或采用无菌操作技术加工的无菌医疗器械（包括医用材料），应在10000级下的局部100级洁净室（区）内进行生产。
举例
1.如血袋生产中的抗凝剂、保养液的灌装，液体产品的无菌制备及灌装。
2.血管支架的压握、涂药。
附录：
无菌医疗器械包括通过*终灭菌的方法或通过无菌加工技术使产品无任何存活微生物的医疗器械。
无菌医疗器械生产中应当采用使污染降至*低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。
无菌：产品上无存活微生物的状态。
灭菌：用以使产品无任何形式的存活微生物的确认过的过程。
无菌加工：在受控的环境中进行产品的无菌制备及产品的无菌灌装。该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。
无菌医疗器具：是指任何标明了“无菌”的医疗器械。
注：洁净车间内必须包含洁具室、洗衣间、暂存室、工位器具清洗间等。
需净化条件下生产的产品：是指*终使用时要求无菌或灭菌的产品。